Regulation von Ionenströmen

Nervenzellen halten uns das ganze Leben lang auf Trapp, ermöglichen, daß wir uns koordiniert bewegen, sitzen, stehen, denken, sehen, fühlen.....
Nervenzellen teilen sich bis auf Ausnahmen nicht; die gleichen Neurone benutzen wir unser Leben lang.
=> Nervenzellen können ihre Verbindungen untereinander in gewissem Maße verändern, man nennt dies "synaptische Plastizität". Uns interessiert, ob die Nervenzellen das ganze Leben lang unveränderlich funktionieren oder ob sich ihre Signale ändern können, ob es also auch eine "funktionelle Plastizität" von Nervenzellen gibt. Nervenzellen werden von Gliazellen (vor allem Astrozyten und Oligodendrozyten) eingehüllt, die nicht direkt an der Informationsweiterleitung beteiligt sind, und daher keine Aktionspotenziale generieren. Neuere Arbeiten anderer Gruppen haben gezeigt, dass diese Satellitenzellen von aktiven Nervenzellen beinflusst werden und ihrerseits die synaptische Aktivität von Nervenzellen beeinflussen können. Uns interessiert, ob diese Zellen auch die elementaren Eigenschaften von Nervenzellen, ihre Antwort auf externe Reize, die sich in einer Folge von Aktionspotenzialen wiederspiegelt, verändern können. Weiterhin interessiert uns, wie die elementaren elektrischen Eigenschaften dieser Satellitenzellen durch Kontakte mit Nachbarzellen modifiziert werden.
Unsere früheren Arbeiten hatten gezeigt, daß die Ausbildung spezifischer Ionenkanalmuster (d.h. das zelltyp-spezifische Verhältnis der Na+, K+ und Ca2+ - Kanäle zueinander in der Membran) in der Mehrzahl der untersuchten Nervenzelltypen bereits vor den ersten Anzeichen der morphologischen Differenzierung einsetzt (1,2). Damit sind die individuellen Antworten von Nervenzellen auf elektrische Reize schon früh ausgeprägt. Trotz dieser frühen Festlegung des zelltypspezifischen neuronalen Phänotyps konnten wir beobachten, dass epigenetische Faktoren, wie z. B. über größere Distanzen wirkende Hormone oder lösliche Faktoren, die aus Nachbarzellen freigesetzt werden können, die spannungsabhängigen Na+-Ströme und damit die Reaktion der Nervenzellen auf Reize aus der Umwelt beeinflussen können.

 

Die Wirkung von Schilddrüsenhormon auf Na+-Ströme

Aktionspotentiale (links) und original Stromspuren (rechts) von Kontroll- und Schilddrüsenhormon behandelten Zellen

Ein Mangel an Schilddrüsenhormon führt zu einer charakteristischen Verlangsamung von Sprache, Bewegung und Wahrnehmung sowie einer verlangsamten Nervenleitungsgeschwindigkeit. Wir konnten mit Hilfe von "Patchclamp"- Ableitungen in der Ganzzellkonfiguration zeigen, dass das biologisch aktive Schilddrüsenhormon 3,5,3'-Triiodo-L-thyronin (T3) die Na+-Stromdichte im Vergleich zur K+-Stromdichte in den Membranen von Nervenzellen aus dem Hippocampus neugeborener Ratten hochreguliert (3). Diese Na+-Stromregulation, die auch im Neocortex auftritt, wird von größeren Aktionspotenzialamplituden, sowie einer schnelleren Umladung der Membrankapazität begleitet. Dies führt zu höher frequenten Aktionspotenzialsalven im Vergleich zu Kontrollzellen, die nicht mit Schilddrüsenhormon in Kontakt waren (4). Die kognitiven Verlangsamungen, die bei einer Schilddrüsenunterfunktion auftreten, könnten somit, neben einer möglichen Reduzierung der isolierenden Myelinschicht, auch auf einer Verkleinerung der Na+-Ströme in Nervenzellen beruhen. Weiterführende Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Schilddrüsenhormon die Na+-Kanäle in Nervenzellen nicht direkt reguliert, sondern über die Ausschüttung eines löslichen Faktors wirkt (5).

 

Regulation von Ionenkanälen in Oligodendrozytenvorläuferzellen

Oligodendrozyten bilden die Isolatorhüllen von Nervenfasern im zentralen Nervensystem und ermöglichen auf diese Weise die Übertragung von Informationen über längere Distanzen. Wenn diese Zellen während ihrer Entwicklung geschädigt werden, erreichen die Nervenimpulse nicht mehr ihr beabsichtigtes Ziel, wie z.B. bei spastischen Lähmungen, die häufig nach Frühgeburten auftreten. Wir verwenden ein Zellkulturmodell, an dem wir die Wirkungen möglicher schädigender und schützender Faktoren auf das Überleben und die Funktion isolierter Oligodendrozytenvorläuferzellen gezielt untersuchen können.

An diesem Modell konnten wir zeigen, dass die Cytokine Tumornekrose-Faktor-a und Interferon-g, die aus aktivierten Astrozyten und Makrophagen bei Entzündungen und Sauerstoffmangel freigesetzt werden, die geschädigten Oligodendrozyten in einem unreifen Stadium "einfrieren" (6). Weiterhin haben wir Hinweise, dass eine gleichzeitige Behandlung mit Glukocortikoiden die unreifen Zellen schützen kann (7). Die Exposition mit schädigenden und schützenden Faktoren beeinflusst den Umbau von Ionenkanälen in den Membranen der ausreifenden Oligodendrozyten (8).

Dieses Projekt basiert auf einer Kooperation von R. Berger (vormals Knappschaftskrankenhaus Bochum) mit dem Lehrstuhl für Molekulare Neurobiochemie (Biochemie II).

 

Literatur

  1. K. Gottmann, I.D. Dietzel, H.D. Lux, S. Huck, H. Rohrer: Development of inward currents in chick sensory and autonomic neuronal precursor cells in culture. J. Neurosci. 8, 3722 - 3732, 1988 article
  2. I.D. Dietzel: Voltage gated ion currents in embryogenesis. Persp. Dev. Neurobiol. 2, 293 - 308, 1995 abstract
  3. O. Potthoff, I.D. Dietzel: Thyroid hormone regulates Na+ currents in hippocampal neurons from postnatal rats. Proc. R. Soc. Lond. B 264, 367-373, 1997 article
  4. Hoffmann G, Dietzel ID.:Thyroid hormone regulates excitability in central neurons from postnatal rats. Neuroscience. 2004;125(2):369-79.abstract
  5. V. Niederkinkhaus, R. Marx, G. Hoffmann, I. D. Dietzel: Thyroid hormone (T3) induced upregulation of voltage – activated sodium current in cultured postnatal hippocampal neurons requires secretion of soluble factors from glial cells, Molecular Endocrinoloy 23: 1494-1504, 2009, Full Text free
  6. B. Feldhaus, I.D. Dietzel, R. Heumann, R. Berger: Effects of interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha on survival and differentiation of oligodendrocyte progenitors. J. Soc. Gynecol. Investig. 11, 89-96, 2004
  7. B. Feldhaus, I.D. Dietzel, R. Heumann, R. Berger: Kortikoide schützen Oligodendrozyten-Vorläuferzellen vor Zytokin-induzierten Schäden. Zentralbl. Gynäkol. 126, 282-285, 2004
  8. S. A. Mann, B. Versmold, R. Marx, S. Stahlhofen, I. D. Dietzel, R. Heumann, R. Berger: Corticosteroids reverse cytokine-induced block of survival and differentiation of oligodendrocyte progenitor cells from rats, J. Neuroinflammation, 5:39, 2008, article